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鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物治疗方案

(内一科  聂华)

鲍曼不动杆菌已成为21世纪临床重要致病菌。鲍曼不动杆菌基因组研究发现其具有快速获得和传播耐药性的能力,多重耐药、广泛耐药、全耐药鲍曼不动杆菌已呈世界性流行,成为全球抗感染领域的挑战,更是目前我国最重要的“超级细菌”。

多重耐药鲍曼不动杆菌( Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii,MDRAB)是指对下列五类抗菌药物中至少三类抗菌药物耐药的菌株,包括:抗假单胞菌头孢菌素、抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素、含有β内酰胺酶抑制剂的复合制剂(包括哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦)、氟喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素。

广泛耐药鲍曼不动杆菌( Extensively Drug Resistant A. baumannii, XDRAB)是指仅对1~2种潜在有抗不动杆菌活性的药物(主要指替加环素和/或多黏菌素)敏感的菌株。

全耐药鲍曼不动杆菌( Pan Drug Resistant A. baumannii,PDRAB)则指对目前所能获得的潜在有抗不动杆菌活性的抗菌药物(包括多黏菌素、替加环素)均耐药的菌株。目前,鲍曼不动杆菌感染的诊断、治疗和预防控制上存在诸多。

鲍曼不动杆菌对抗菌药物的耐药机制主要有:(1)产生抗菌药物灭活酶:①β-内酰胺酶:最主要的是D组的OXA-23 酶,部分菌株还携带超广谱β-内酰胺酶( ESBLs)、头孢菌素酶(AmpC)和 B 类的金属β-内酰胺酶;②氨基糖苷类修饰酶:由 于各种修饰酶的底物不同,可导致一种和几种氨基糖苷类抗生素耐药;(2)药物作用靶位改变:拓扑 异构酶 gyrA、 parC基因突变导致的喹诺酮类抗菌 药物耐药;armA 等16S rRNA 甲基化酶导致几乎所 有氨基糖苷类抗生素耐药;(3)药物到达作用靶位 量的减少:包括外膜孔蛋白通透性的下降及外排泵。

一、治疗鲍曼不动杆菌感染的常用抗菌药物:

1)舒巴坦及含舒巴坦的β内酰胺类抗生素的复合制剂:因β内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属细菌具抗菌作用,故含舒巴坦的复合制剂对不动杆菌具良好的抗 菌活性,国外常使用氨苄西林/舒巴坦,国内多使用头孢哌酮/舒巴坦治疗鲍曼不动杆菌感染。对于一般感染,舒巴坦的常用剂量不超过 4.0g/d,对MDRAB、XDRAB、PDRAB 感染国外推荐可增加至 6.0g/d,甚至 8.0g/d,分 3~4 次给药。肾功能减退患者,需调整给药剂量。①头孢哌酮/ 舒巴坦:常用剂量为3.0g(头孢哌酮2.0g+舒巴坦1.0g)q8h 或 q6h,静脉滴注。对于严重感染者 可根据药敏结果与米诺环素、阿米卡星等药物联合用药。②氨苄西林/舒巴坦:给药剂量为3.0g q6h,静脉滴注。严重感染患者与其他抗菌药物联合。③舒巴坦:可与其他类别药物联合用于治疗XDRAB、PDRAB 引起的感染。

2)碳青霉烯类抗生素:临床应用的品种有:亚胺培南、美罗培南、帕尼培南及比阿培南,可用于敏感菌所致的各类感染,或与其他药物联合治疗XDRAB或PDRAB感染。亚胺培南和美罗培南的剂量常需1.0g q8h或1.0g q6h,静脉滴注。中枢神经系统感染治疗时,美罗培南剂量可增至2.0 q8h。 PK/PD 研究显示,对于一些敏感性下降的菌株(MIC4~16mg/L),通过增加给药次数、加大给药剂量、延长碳青霉烯类抗生素的静脉滴注时间如每次静滴时间延长至2~3h,可使血药浓度高于MIC的时间(T>MIC)延长,部分感染病例有效,但目前尚缺乏大规模临床研究。

3)多黏菌素类抗生素:分为多黏菌素B及多黏菌素E(colistin,黏菌素),临床应用的多为多黏菌素E。可用于XDRAB、PDRAB感染的治疗。国际上推荐的多黏菌素E的剂量为每天2.5mg/kg~5mg/kg或每天200~400万U(100万U相当于多黏菌素E甲磺酸盐 80mg),分2~4 次静脉滴注。该类药物的肾毒性及神经系统不良反应发生率高,对于老年人、肾功能不全患者特别需要注意肾功能的监测。另外,多黏菌素E存在明显的异质性耐药,常需联合应用其他抗菌药物。国内该类药物的临床应用经验少。

4)替加环素(tigecycline):为甘氨酰环素类抗菌药物的第一个品种,甘氨酰环素类为四环素类抗菌药物米诺环素的衍生物。 对MDRAB、XDRAB有一定抗菌活性,早期研究发现其对全球分离的碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌的MIC90为2mg/L。近期各地报告的敏感性差异大,耐药菌株呈增加趋势,常需根据药敏结果选 用。由于其组织分布广泛,血药浓度、脑脊液浓度 低,常需与其他抗菌药物联合应用。美国FDA批准该药的适应证为复杂性腹腔及皮肤软组织感染、社区获得性肺炎。常用给药方案为首剂100mg,之后 50mg q12h静脉滴注。主要不良反应为胃肠道反应。

5)四环素类抗菌药物:美国FDA批准米诺环素针剂用于敏感鲍曼不动杆菌感染的治疗,给药方案为米诺环素100mg q12h静脉滴注,但临床资料不多。国内目前无米诺环素针剂,可使用口服片剂或多西环素针剂(100mg q12h)与其他抗菌药物联合治疗鲍曼不动杆菌感染。

6)氨基糖苷类抗生素:这类药物多与其他抗菌药物联合治疗敏感鲍曼不动杆菌感染。国外推荐剂量阿米卡星或异帕米星每天15~20mg/kg,国内常用0.6g每天一次静脉滴注给药,对于严重感染且肾功能正常者,可加量至0.8g/d 给药。用药期间应监测肾功能及尿常规,有条件的最好监测血药浓度。

二、抗菌药物治疗的选择:

1.MDRAB感染:根据药敏选用头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/ 舒巴坦或碳青霉烯类抗生素,可联合应用氨基糖苷 类抗生素或氟喹诺酮类抗菌药物等;

2.XDR鲍曼不动杆菌:常采用两药联合方案,甚至三药联合方案。两药联合用药方案有:①以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合,联合以下一种:米诺环素(或多西环素)、多黏菌素E、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素等;②以多黏菌素E基础的联合,联合以下一种:含舒巴坦的复合制剂(或舒巴坦)、 碳青霉烯类抗生素;③以替加环素为基础的联合,联合以下一种:含舒巴坦的复合制剂(或舒巴坦)、 碳青霉烯类抗生素、多黏菌素E、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素。三药联合方案有:含舒巴坦的复合制剂(或舒巴坦)+多西环素+碳青霉烯类抗生素、亚胺培南+利福平+多黏菌素或妥布霉 素等。上述方案中,国内目前较多采用以头孢哌酮/ 舒巴坦为基础的联合方案如头孢哌酮/舒巴坦+多西环素(静滴)/米诺环素(口服),临床有治疗成功病例,但缺乏大规模临床研究;另外含碳青霉烯类抗生素的联合方案主要用于同时合并多重耐药肠杆菌科细菌感染的患者。

3.PDRAB感染:国外研究发现,鲍曼不动杆菌易对多黏菌素异质性耐药,但异质性耐药菌株可部分恢复对其他抗菌药物的敏感性,因此多黏菌素联合β-内酰胺类抗生素或替加环素是可供选择的方案.尚缺少大规模临床研究。也可结合抗菌药物 PK/PD 参数要求,尝试通过增加给药剂量、增加给 药次数、延长给药时间等方法设计给药方案。

 

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