多重耐药菌是目前抗感染领域的重点，也是院感防控难点。目前耐药形势下，多重耐药菌感染后治疗手段有限， 可选择抗菌药物的极少，且目前新上市的抗多重耐药菌的抗菌药物价格昂贵（如 2019 年辉瑞公司最新上市的头孢
他定阿维巴坦，正常成人一日的用量需花费人民币 4200 元左右），患者的经济负担重。又由于多重耐药菌感染均为院内获得性，气管插管、呼吸机辅助支持、长期卧床、昏迷等均为多重耐药菌感染的高危因素，故院感防控压力大。但不同资料对多重耐药菌的定义描述存在差异，造成大家对其定义的理解存在分歧，不利于多重耐药菌的治疗与防控。本文梳理相关资料，对多重耐药菌的定义提出意见，供参考。
根据目前普遍共识，我国院内获得性多重耐药应重点关注五种细菌，即来耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素的肠球菌（VRE）、耐碳青霉素的肠杆菌科（CRE）、多重耐药的铜绿假单胞菌（MDR-PA）、多重耐药的鲍曼不动杆菌（MDR-AB）。
一、多重耐药革兰氏阴性菌的定义
1、 鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌
由于鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌均属于非发酵菌，耐药性及抗菌药物选择有相似之处，故统一讨论。根据《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 2014》的定义，多重耐药鲍曼不动杆菌（MDR-AB）指对下列五类抗菌药物中的三类及以上的抗菌药物耐药的菌种；这五类抗菌药物包括：具有抗假单胞菌作用的头孢菌素、具有抗假单胞菌活性的 B-内酰胺加酶复合制剂、具有抗假单胞菌活性的碳青霉烯类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类；广泛耐药鲍曼
（XDR-AB）定义为只对特定的 1 到 2 种抗菌药物敏感的菌株（一般特指替加环素和多黏菌素）；全耐药鲍曼（PDR-AB）
指对目前所有抗菌药物均耐药的菌株。从以上定义我们可以看出，多重耐药的3 类以上抗菌药物的定义的有前提的，
必须是限定在规定的 5 类抗菌药物中的 3 类。例如头孢噻肟或头孢曲松，本身就不具有抗假单胞菌活性，所有不应该纳入具有抗假单胞菌活性头孢菌素中；例如厄他培南本身也不具有抗非发酵菌的活性，也不应该计入具有抗假单胞菌活性碳青霉烯类中；所以我们平时提到的 3 类及 3 类以上耐药，应该是具有特定抗菌活性的 3 类抗菌药物，而
不是药敏报告中任意 3 类耐药就提示为多重耐药。根据目前最新的数据，我们更应该重点关注耐碳青霉素类的鲍曼不动杆菌（CR-AB），所以多重耐药菌的定义及院感重点关注的目标菌株是随着耐药监测的数据及循证医学证据不断调整的，并不是一成不变的。
同理，根据《铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识 2014》定义，根据对特定的 5 类抗菌药物的耐药性分为多重耐药铜绿（MDR-PA）、广泛耐药铜绿（XDR-PA）、全耐药铜绿（PDR-AB），同样是如上所述的具有抗非发酵菌活性的特定5 类药物，目前也应重点关注耐碳青霉烯铜绿（CR-PA）这一特殊菌株。
2、 肠杆菌科细菌
目前引起感染致病的肠杆菌科细菌重点关注肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌两种。
首选应关注产超广谱 B-内酰胺酶(ESBL)酶菌株；我国的 ESBL 酶主要为 CTX-M 型，其特点为对青霉素类、氧亚氨基头孢菌素类及单环类有极强的水解作用。三代头孢菌素中头孢噻肟和头孢曲松耐药率极高，产 ESBL 菌株药敏报告中出现头孢噻肟或头孢曲松敏感，需要求实验室进行复核；但对头孢他定及四代的头孢吡肟水解能力相对较弱， 故可能出现头孢他定和头孢吡肟敏感；另外，ESBL 酶对头霉素类及碳青霉烯类水解能力弱，单独产 ESBL 酶的肠杆菌科细菌几乎对头霉素及碳青霉素类敏感，若出现耐药可能是是合并其他耐药机制或需复核；B-内酰胺加酶抑制剂复合制剂的水解能力也较弱，此类药物的耐药率也较低；
我们更应关注耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE），主要包括耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌（CR-KP）及耐碳青霉烯大肠埃希菌（CR-EC）。此类菌株容易在 ICU 患者中传播，治疗困难。主要治疗药物有大剂量碳青霉烯类、替加环素、多黏菌素、头孢他定阿维巴坦等。比如头孢他定阿维巴坦，主要用于产 KPC 酶的耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌治疗， 但对产金属酶的菌株无效； 3、 耐万3、3、耐万古霉素的肠球菌(VRE)
相对而言,多重耐药的革兰氏阳性菌定义相对简单。对肠球菌而言，根据 CLSI2019 版规定，使用纸片扩散法万古霉素纸片抑菌圈≤14mm为耐药，使用肉汤筛选法MIC≥32ug/ml为耐药,纳入多重耐药菌管理;
4、 金黄色葡萄球菌
金黄色葡萄球菌的耐药性主要以苯唑西林的敏感性作为判断的标准，CLSI2019 规定 MSSA 的判断标准为苯唑西林
MIC≤0.25ug/ml，MIC≥2ug/ml 为甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）。苯唑西林作为耐酶耐酸的青霉素类药物，
对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）具有强大的抗菌活性，根据中国耐药监测网（CHINET）2018 年耐药监测报告对 12237 株 MSSA 的药敏分析，MSSA 对苯唑西林的耐药率为 0，即几乎 100%对苯唑西林敏感；而甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)由于其判定的标准即为是否对苯唑西林耐药，所以 MRSA 对苯唑西林的耐药率为 100%，且代表对所有半合成 B-内酰胺类药物全部耐药。MRSA 的药物选择少，主要有万古霉素、达托霉素、利耐唑胺、头孢洛林等，且价格昂贵；故 MRSA 应作为院内获得性感染的重点防控目标。
二、有三类以上抗菌药物耐药的甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌是否纳入耐药菌管理讨论
临床实践中会遇到一些金黄色葡萄球菌的药敏报告，显示对苯唑西林敏感（MIC≤0.25ug/ml）、头孢西丁筛选试验（-），（如图 1），是否纳入多重耐药菌管理？个人通过收集相关资料，并向部分上级医院专家请教，大部分意见不建议纳入。理由如下： 1、如1、如图 1 报告所示，该金黄色葡萄球菌菌株对红霉素、庆大霉素、克林霉素、青霉素耐药。但上述耐药的抗菌药物均不是治疗甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）的首选或主流选择药物。根据中国耐药监测网（CHINET）2018 年耐药监测报告数据（图 2），青霉素对 MSSA 的耐药率高达 89.2%，红霉素对 MSSA 的耐药率高达 55.3%，从流行病学数据讲，MSSA 对青霉素及红霉素的高耐药率已经提示这两类药物不适合用于经验性治疗；庆大霉素具有耳毒性、肾毒性及神经肌肉阻滞等诸多不良反应，且在肺组织等部位组织分布差，所以不使用单独用于 MSSA 治疗，其治疗作用十分有限。根据 CLSI2019 对指示药的定义，MSSA 对苯唑西林敏感，及代表对几乎所有半合成 B-内酰胺类药物
（包括青霉素类、头孢类）均敏感，反之如果苯唑西林耐药，则代表所有半合成 B-内酰胺类耐药，故图 1 的药敏报告中的菌株，实际上对绝大多数 B-内酰胺类药物均敏感，也对左氧氟沙星及莫西沙星等氟喹诺酮类敏感，治疗的选择面很广，可选择的药物多。
图一
图二
2、3 类以上抗生素耐药即判定为多重耐药是否适合于金黄色葡萄球菌？
如上述，鲍曼不动杆菌 3 类及以上耐药可判定为多重耐药菌，但其特别强调是特指的 5 类抗菌药物（抗假单胞菌作用的头孢菌素、具有抗假单胞菌活性的 B-内酰胺加酶复合制剂、具有抗假单胞菌活性的碳青霉烯类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类），而上述 5 类抗生素本身并不是治疗金黄色葡萄球菌的主流品种，如三代头孢，头孢噻肟和头孢曲松对金葡菌有良好的抗菌活性，但无抗假单胞菌活性，而具有抗假单胞菌活性的头孢哌酮，对 G+菌的活性很差； 所以金黄色葡萄球菌是否适合使用多重耐药 G-杆菌的定义来判断值得商榷；查阅指南，所有对金黄色葡萄球菌的治疗均分为苯唑西林敏感（MSSA）及苯唑西林耐药（MRSA）两种情况给出用药建议，并无 3 类以上抗菌药物耐药的金黄色葡萄球菌的治疗方案推荐。
3、MSSA 提示多重耐药可能造成临床认识混乱，不利于正确处理
由于我院培训一直强调多重耐药菌的管理，可能造成临床医生对药敏提示的多重耐药菌反应过度，造成医疗资源的浪费，也可能加重患者的紧张情绪。
综上所述，实际工作中，我们对多重耐药菌的管理应紧抓重点，根据指南及细菌耐药的变迁不断调整监控的目标。目前我们应该重点关注 MRSA、VRE、耐碳青霉烯类 G-菌（CR-KP、 CR-EC、 CR-PA、 CR-AB），加强此类耐药菌的监控及隔离，坚决防止此类耐药菌在院内的交叉传播；而对一般细菌无需过度反应。